铜灵 发自 凹非寺
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用AI进行药物开发，可以省下2至3年的研发时间。
最新一期的Nature子刊上，就刊登了这样一项新研究。
这项来自Insilico Medicine和药明康德等机构的AI算法，21天内就能够设计出潜在分子架构，并在46天内完成初步生物学验证。
也就是说，单从研发过程来看，AI 46天设计系统，距离真正可用的药物问世，只有临床验证这临门一脚。
据《连线》报道，这种新方法比传统制药公司的研发过程快15倍。
药明康德做了一笔计算，这个系统能省下数月到数年的研发时间，省下几十亿美元的高昂研发开支。
省时省力还省钱，自然也就获得了更多认可。
哈佛大学的系统生物学家Mohammed AlQuraishi评价说，这项工作向前迈出了一大步，表明其AI可以定制，不仅能与特定目标结合，而且能造出在细胞和动物体内表现良好的分子。
这是制药公司希望看到的，论文一作Alex Zhavoronkov 说。
目前，这个登上Nature子刊的研究也开源了。
DDR1为目标靶点
在论文Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors中，研究人员详细描述了整个实验过程。
研究人员将DDR1设为目标靶点。
据合肥物质科学研究院此前资料显示，这是一种与细胞增殖、分化、粘附、迁移和侵袭等多种细胞功能有关的受体酪氨酸激酶。
此前研究显示，DDR1激酶的过度表达和功能获得性突变可增加肿瘤模型动物的致瘤性，而敲除DDR1激酶的基因会抑制肿瘤的发生和转移，因此，DDR1激酶很有可能是一个抗癌症药物开发的靶点。
为了找出DDR1激酶抑制剂，研究人员开发了新的AI模型，GENTRL（generative tensorial reinforcement learning，生成张量强化学习模型）。
△GENTRL模型架构图（图片来自Nature官网）
研究人员选择了6个不同数据集训练模型，6个数据集各有侧重，包含已确定的DDR1激酶抑制剂和3D结构，激酶抑制剂的常见分子结构、无靶向激酶分子结构等。
研究人员用数据集，用强化学习的方法训练模型后，初步得到近30000个不同的DDR1激酶抑制剂结构。
从确定靶点到筛选出最具潜力结构的整个过程，研究人员只用了21天。
这只是初步的筛选结果，随后，研究人员从中随机挑选40种结构，进行RMSD化学空间分布检测。
结果显示，其中的39个都是此前的专利或者研究中没有提到的全新结构。
他们又挑出了六种结构，进行生物体外和体内的进一步实验。体外实验结果显示，4种结构在初始测试中显示出成为药物的潜质，2种结构对DDR1有很高的抑制性，且能降低与纤维化进程有关的标志物。
在动物身上进行实验后（没错，躺枪的还是小白鼠），研究人员证明了筛选出的DDR1激酶抑制剂分子对目标蛋白质都有效，药代动力学特征良好，初步生物学验证通过。
从确定靶点到通过初步生物学验证，GENTRL模型只用了46天的时间，就完成了传统方法数月到数年的研究。
不过，Zhavoronkov表示，GENTRL生成的药物还需要进行临床实验，距离真正以一种新型药物的姿态问世，还需要几年时间。
AI大法好
AI在生物化学领域，早就已经崭露头角了。
DeepMind去年公布了生物学界的AlphaGo——AlphaFold，只要知道蛋白质的氨基酸序列，就可以预测蛋白质分子的三维折叠结构。
它仅仅基于蛋白质的基因序列，就能预测蛋白质的3D结构，而且结果比以前的任何模型都要精确。
在“蛋白质结构预测奥运会”CASP比赛中，力压其他97个参赛者。《卫报》报道称，AlphaFold预测出了43种蛋白质中25种蛋白质的最精确结构。
今年，MIT把AI的预测能力又推进了一步，直接通过氨基酸序列预测蛋白质分子的生物学功能，跳过AlphaFold预测蛋白质立体结构的步骤。
对于某个氨基酸序列，该模型将为3D结构中的每个氨基酸位置产生一个嵌入表示。机器学习模型根据这些嵌入，基于接触图准确预测每个氨基酸的功能。
研究人员使用该模型预测哪些蛋白质可以通过细胞膜，所得结果的准确性已经超过之前最先进的模型。
格拉斯哥大学的研究人员训练出了一个人工智能驱动的有机化学合成机器人，这套机器人系统包含一系列泵和反应器，并与质谱仪、核磁共振光谱仪及红外光谱仪等仪器连接到一起，使探索大量化学反应的过程实现自动化。
传送门
Nature论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0224-x#Ack1
GitHub地址：
https://github.com/insilicomedicine/gentrl