近期，《动脉性高血压（Arterial Hypertens）》上的一篇关于代谢综合征患者血压管理的综述值得引起关注[1]。我国代谢综合征标化患病率为24.2%，以合并高血压最为常见（65.4%）[2-3]。我国代谢综合征患者的血糖、血压、血脂达标率分别为37.5%、15.6%、32.9%，血压控制情况尤为严峻[4]。
最新指南推荐大多数高血压患者采取更严格的血压目标值，即≤130/80 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），使得代谢综合征患者的血压管理面对更多挑战[3,5,6]。
01
代谢综合征患者血压升高的机制
我国代谢综合征患者33.6%伴肥胖，72%伴腹型肥胖，18.7%伴糖尿病[2]。我国2型糖尿病患者中代谢综合征的患病率为57.4%[4]。肥胖是代谢综合征的主要病因，胰岛素抵抗是代谢综合征的主要病理生理特点，二者通过多种机制导致高血压的发生[7]。
肥胖引起交感神经过度激活，导致静息心率增加和压力反射功能障碍，从而升高血压。
此外，脂肪细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、瘦素、非酯化脂肪酸、血管紧张素原等的产生与分泌，引起胰岛素抵抗、激活交感神经和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），导致氧化应激、血管内皮功能障碍、钠水潴留等异常病理生理变化。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与代谢综合征尤其肥胖关系密切，可通过交感神经过度激活、高瘦素血症、胰岛素抵抗、升高血管紧张素II和醛固酮水平、氧化应激、炎症、内皮功能障碍导致高血压发生。
胰岛素抵抗影响肾小管钠处理，导致钠水潴留、盐敏感增加，从而使血管内液增加。胰岛素抵抗增加瘦素和非酯化脂肪酸水平，瘦素增加交感神经活性，非酯化脂肪酸升高血压、心率和α1肾上腺受体反应性，降低压力反射敏感性、内皮依赖性血管舒张和血管顺应性。胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症还可刺激RAS激活。
此外，胰岛素刺激内皮素-1产生，促进其对血管壁的作用，引起血管收缩。胰岛素抵抗还引起氧化应激，减少一氧化氮生成，导致血管舒张功能下降。
02
代谢综合征患者的降压药物治疗
利尿剂应用存在对代谢影响的顾虑，但尚无足够数据证实其引起的高血糖与自发糖尿病的危害程度相同[8]。利尿剂引起的低钾血症间接减少胰岛素分泌是引起高血糖的原因之一，联合应用RAS抑制剂减少低血钾有助于减少其不良代谢影响[8]。噻嗪样利尿剂（如吲达帕胺）脂溶性高、半衰期长，具有血管扩张作用，相比噻嗪型利尿剂（如氢氯噻嗪）降压更强效，心血管保护作用更多，对代谢影响小，是指南推荐的优选利尿剂[9-13]。
β-受体阻滞剂存在不良代谢影响如体重增加、葡萄糖耐受不良、血脂异常、新发糖尿病[8]。钙拮抗剂代谢中性，但治疗代谢综合征的证据较少[8]。RAS抑制剂降低血压同时改善代谢，是代谢综合征患者的优选降压药物。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）具有抑制缓激肽降解的作用，缓激肽增加一氧化氮、前列腺素等释放，具有舒张血管、降压、抗氧化、抗炎等保护作用[14]。
荟萃分析显示，ACEI显著降低高血压合并糖尿病患者的心血管事件风险17%、心血管死亡风险19%、全因死亡风险13%，血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）则无获益[15]。
- 《中国高血压防治指南2018年修订版》推荐代谢综合征患者优先应用ACEI和ARB。
- 《2018 欧洲高血压管理指南》推荐高血压患者起始治疗采用RAS抑制剂联合钙拮抗剂或噻嗪类/噻嗪样利尿剂，优选单片复方制剂（single-pill combination，SPC）。
从作用机制上看，RAS抑制剂抑制RAS和交感活性，利尿剂排钠利尿，二者联合有效针对代谢综合征合并高血压的病理生理特点。
从循证上看，RAS抑制剂+利尿剂显著降低血压，有效减少心肾事件，且安全性良好。
一项多中心前瞻性研究结果显示，厄贝沙坦+氢氯噻嗪显著降低代谢综合征患者的血压27.5/14.1 mmHg，且显著改善血糖血脂[16]。
另一项多中心前瞻性队列研究中，氯沙坦±氢氯噻嗪显著降低代谢综合征合并高血压患者的血压约17/10 mmHg，且未显著影响血糖水平[17]。
在代谢综合征合并高血压患者中，缬沙坦+氢氯噻嗪相比单药治疗不仅血压降幅最大，对糖脂代谢也无显著影响[18]。在7322例高血压合并代谢综合征患者中，培哚普利/吲达帕胺显著降低血压22.6/-12.1 mmHg[19]。
在高血压伴2型糖尿病患者中，培哚普利/吲达帕胺5/1.25 mg显著降低血压27.7/13.4 mm Hg[20]。研究还证实培哚普利/吲达帕胺与培哚普利/氨氯地平具有相似的代谢有益作用[21]。
RAS抑制剂+利尿剂具有多项大型研究证据，其中降压降糖治疗2型糖尿病预防血管事件研究（action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron-MR controlled evaluation，ADVANCE）为ACEI+噻嗪样利尿剂成分的SPC降低糖尿病患者血管事件提供了有力的直接证据[22]。
该研究纳入2型糖尿病患者11140例，结果显示培哚普利/吲达帕胺显著降低严重大血管或微血管事件9%、全因死亡14%、心血管死亡18%、总冠脉事件14%、总肾脏事件21%、白蛋白尿进展≥1个分期22%、新发微量白蛋白尿21%、新发大量白蛋白尿31%。ADVANCE-ON研究对8494例受试者延长随访至10年，治疗组仍可观察到全因死亡降低9%和心血管死亡降低12%[23]。
近年来，新型降糖药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂被发现具有降压作用，可通过抑制SGLT-2直接抑制钠重吸收，也可通过降低肾糖阈减少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，产生渗透性利尿作用[24]。这种具有排钠利尿机制的口服降糖药物对糖尿病患者心血管获益显著，降压作用可能是其心血管获益的重要机制之一[25]。
综上所述，代谢综合征可通过肥胖、胰岛素抵抗引起交感神经和RAS激活、炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血管收缩、钠水潴留等多种机制导致高血压发生。代谢综合征合并高血压患者是亟待关注的心血管风险高危人群，发病机制复杂，血压更难控制，采取机制针对性的治疗方案积极控制血压有助于预防心脑血管疾病的发生。
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