《健识药师谈》栏目第737期
二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一。
近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍、以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲双胍也被人们称为“神药”。
还有一些研究发现，二甲双胍似乎能够增强抗肿瘤免疫反应，但其潜在的免疫学机制尚不清楚。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队在 Cancer Research 期刊发表了题为：Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer 的研究论文。
该研究揭示了 二甲双胍通过重编程色氨酸代谢以刺激结直肠癌中的CD8+T细胞功能，提示了提示二甲双胍可能是结直肠癌的潜在免疫治疗策略。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌，2020年新增56万结直肠癌患者。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。
因此，寻找预防和减少结直肠癌发病的新策略至关重要。
二甲双胍是一种被广泛用于治疗2型糖尿病的药物，它还能降低服用该药的糖尿病患者的癌症发病率。该团队此前发表在 eBioMedicine 的研究论文显示，在自发性结直肠癌癌前病变小鼠模型中， 二甲双胍通过调控肠道微生物群发挥抗肿瘤作用，并挽救具核梭杆菌诱导的结直肠肿瘤发生。
二甲双胍的抗癌作用可能具有免疫依赖性，因为它在免疫系统正常的小鼠中可抑制实体瘤，而在免疫缺陷小鼠中不行。此外，二甲双胍可通过增加细胞毒性T淋巴细胞活性来增强免疫治疗效果，因此，有必要确定二甲双胍在介导结直肠癌发生中免疫特征重组的潜在机制。
近几十年来的研究表明，免疫细胞在肿瘤的发生和发展过程中经历了代谢重编程。免疫细胞代谢受损导致癌症的免疫逃避，而免疫细胞的代谢常常被肿瘤细胞所破坏。葡萄糖、脂质和氨基酸这三种主要的细胞代谢，是免疫细胞功能的关键决定因素。二甲双胍提高CD11b+髓系亚群的糖酵解，从而抑制肿瘤生长。二甲双胍还可以抑制巨噬细胞中内源性脂肪酸合成的增强，从而抑制促炎反应。然而，目前尚不清楚二甲双胍是否会影响免疫细胞的氨基酸代谢，从而改变肿瘤中的免疫细胞功能。
肿瘤细胞倾向于与免疫细胞竞争氨基酸，以满足自身需求，同时避免免疫细胞的攻击。例如，肿瘤细胞对谷氨酰胺的竞争损害了NK细胞和T细胞的活化和细胞因子的产生。肿瘤细胞还会与T细胞竞争甲硫氨酸，导致T细胞功能障碍和肿瘤细胞的免疫逃逸。
因此，靶向肿瘤细胞与免疫细胞之间的竞争可能是增强抗肿瘤免疫的有效途径。肿瘤增强色氨酸代谢抑制T细胞反应。阻断色氨酸分解代谢酶是一种很有前途的方法，可以同时靶向肿瘤细胞恶性和肿瘤源性免疫抑制。然而，第一个靶向色氨酸分解代谢酶的3期临床试验失败了。
所以，是否存在一种有效但尚未可知的治疗策略，能够从根本上抑制结直肠癌患者肿瘤细胞与免疫细胞之间对色氨酸的竞争呢？
在这项最新研究中，研究团队旨在确定二甲双胍如何调节肠道免疫细胞多样性及其代谢活动。他们发现，二甲双胍抑制了结直肠癌细胞与CD8+T细胞之间对色氨酸的竞争。因此，二甲双胍可能是一种选择性靶向结直肠癌细胞对肿瘤微环境（TME）中色氨酸竞争的新策略。
具体来说，研究团队通过单细胞RNA测序，发现二甲双胍重塑了结直肠癌的免疫景观。特别是， 二甲双胍治疗扩大了CD8+T细胞的比例并增强了它们的功能。在单细胞分辨率下对结直肠癌肿瘤微环境（TME）细胞代谢活动的分析表明，二甲双胍重编程了色氨酸代谢，在结直肠癌细胞中减少了色氨酸代谢，在CD8+T细胞中增加了色氨酸代谢。未使用二甲双胍治疗的结直肠癌细胞在色氨酸竞争方面胜过CD8+T细胞，导致CD8+T细胞功能受损。而二甲双胍治疗则会减少结直肠癌细胞对色氨酸的摄取，从而恢复CD8+T细胞对色氨酸的可用性并增加其细胞毒性杀伤作用。
从机制上来说， 二甲双胍通过下调MYC，导致色氨酸转运体SLC7A5的减少，从而抑制结直肠癌细胞对色氨酸的摄取。
总的来说，这项研究强调了二甲双胍通过重编程色氨酸代谢作为T细胞抗肿瘤免疫的重要调节剂，提示二甲双胍可能是结直肠癌的潜在免疫治疗策略。
论文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3042
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