HER2是浸润性乳腺癌患者公认的预后和预测性生物标志物之一。HER2过表达在乳腺导管原位癌(DCIS)患者中的临床和生物学意义尚不明确。DCIS是一种异质性疾病，部分DCIS患者不会进展为浸润性乳腺癌。然而，据报道，DCIS患者保乳手术后有临床显著的复发率，其中约半数是危及生命的侵袭性复发。由于乳腺x线筛查的广泛应用，DCIS的发病率正在上升，因此选择可能从辅助治疗中获益的高危DCIS患者具有研究意义。早期浸润性乳腺癌的分子预后和预测模型有助于临床医师识别将从化疗中获益的患者。分子分型和图谱分析对DCIS患者的治疗也有一定的指导意义。目前的临床实践指南不推荐DCIS患者进行HER2检测。然而，有证据表明，HER2阳性DCIS患者可能与不良的临床病理参数和较高的复发率相关。本综述总结了DCIS中HER2表达与同侧乳腺癌复发相关的现有证据。HER2与其他临床病理标志物的相关性可能是一种有用的预后和预测标志物，有助于DCIS患者的临床决策。
背 景
由于乳腺x线筛查的广泛应用，DCIS的发病率逐年增加。大约20%的新诊断乳腺癌为DCIS。根据美国癌症协会的数据，截至2022年，美国将有约51400名患者被诊断为DCIS。DCIS是一种生物学异质性疾病，并不一定会进展为侵袭性疾病。DCIS患者保乳手术(BCS)后约一半的复发是浸润性乳腺癌。多项随机试验表明，放疗和内分泌治疗可降低同侧乳腺癌复发风险，且不影响总生存期。有证据提示，一些低危患者可以单纯切除，而其他患者发生原位复发和危及生命的侵袭性复发的风险增加。
在当今时代，个性化治疗的趋势越来越明显，需要权衡临床医师为患者提供的每一种治疗方案的风险和获益。DCIS术后复发的危险因素包括患者的年龄、肿瘤直径、核分级和切缘状态。分子预后和预测模型在早期浸润性乳腺癌患者中得到了广泛应用，以确定从全身性治疗中获益最大的患者群体。同样，为了识别高危DCIS疾病的分子标志物，研究者们做出了许多努力，从而开发了12基因Oncotype DX DCIS评分，以及基于7个基因结合4个临床病理参数(年龄、肿瘤大小、边缘、触诊)的决策评分。HER2状态是浸润性乳腺癌预后和预测指标之一。到目前为止，HER2表达在DCIS中的临床意义尚未确定。根据目前的NCCN实践指南，DCIS应仅检测雌激素受体(ER)，而孕激素受体(PR)状态可作为选择，不建议进行HER2检测。
然而，越来越多的证据表明，DCIS中HER2过表达可能与不良的临床病理特征和更差的临床预后相关。此外，最近的研究表明，HER2阳性DCIS具有独特的肿瘤免疫微环境，具有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，其在浸润性乳腺癌中的预后作用已得到充分证实。据知，关于HER2状态与DCIS患者同侧乳腺癌复发的关系的综述目前仍缺乏科学文献。本文就HER2表达与DCIS局部复发的关系进行综述。本综述纳入符合以下标准的研究。
1. 原创研究文章
2. 英文全文
3. 前瞻性和回顾性临床研究探讨单纯DCIS患者HER2表达与乳房切除术或BCS(辅助放疗和/或内分泌治疗)后复发率之间的相关性
4. 前瞻性和回顾性临床研究探讨HER2靶向治疗在单纯DCIS患者中的作用
本文以PubMed数据库为基础，对上述文献的标题和摘要进行筛选，最终筛选出26篇文献纳入本综述。表1重新总结了这些研究的特征和结果。
表1 DCIS患者HER2过表达临床意义的研究列表
HER2与DCIS不良临床病理参数的相关性
DCIS患者的危险分层旨在识别那些被选择的低危DCIS患者，这些患者可只接受切除，不用进行放疗，而高危患者可能进展到潜在的致死性侵袭性复发，需要更积极的治疗。关于DCIS患者的危险分层方法，目前尚无一种方法得到普遍采用。用于定义低危和高危DCIS患者的最广泛应用的临床病理特征是患者年龄、肿瘤大小、核分级、手术切除的清晰切缘以及存在粉刺样坏死。
南卡罗莱纳大学Van Nuys预后指数，综合年龄、肿瘤大小、切缘状态和肿瘤病理特征。4个预后因素的评分范围为1分(预后最好)至3分(预后最差)。年龄<40岁、病灶大小>44mm伴3级病变、切除边缘<1 mm的患者复发风险最高，而年龄>60岁、病灶为1/2级病变且无坏死、病灶大小<15 mm、切除边缘>10mm的患者复发风险最低。纪念斯隆·凯特琳癌症中心的列线图结合了放疗和内分泌治疗等10个变量，从而强调了辅助治疗的有益作用。这10个变量包括年龄、家族史、临床表现(如可触及的肿块和乳头溢液)、切除边缘宽度接近(<2 mm)且阴性、需要再次切除的次数、低级别与中/高级别、是否存在坏死、治疗的时间周期、放疗和内分泌治疗的使用。根据NCCN中心接受治疗的患者数据，最近研发一种DCIS复发临床风险评分，该评分包括患者年龄、粉刺样坏死和ER状态。最后，基于基因标签开发了DCIS病例的分子谱，主要是DCIS评分(12基因Oncotype DX DCIS评分)，包括7个癌症相关基因(Ki-67，极光激酶A，生存素，细胞周期蛋白B1, MYBL2，孕激素受体，GSTM1)和5个内参基因。
根据现行NCCN指南，可触及肿块、较大肿块、高级别肿块、近(<2 mm)或累及边缘以及年龄<50岁的患者局部复发风险增加。只有选定的将接受内分泌治疗的低危ER阳性患者可以进行单纯切除术治疗，而根据RTOG 9804试验标准定义为低危的患者，包括筛查检出的DCIS、低/中度分级、肿瘤大小<2.5 cm和切除边缘>3 mm，可考虑接受APBI(加速部分乳腺照射治疗)。
有证据表明，DCIS中HER2过表达与各种临床病理参数相关，包括患者年龄、肿瘤大小、粉刺样坏死和ER/PR阴性。最近的一项研究使用了来自UK/ANZ试验部分参与者的病理材料，研究了HER2在DCIS中的预后和预测作用。UK/ANZ试验是一项大型随机2 × 2试验，研究RT和他莫昔芬在DCIS中的价值。最近，基于UK/ANZ试验参与者的大量数据显示，DCIS中HER2过表达与不良的病理参数显著相关，包括高级别和存在坏死。瑞典的一项大型研究表明，HER2阳性表达与高级别、肿瘤直径大和激素受体阴性显著相关。另一项基于SEER注册数据库中注册患者数据的大型研究显示，HER2阳性DCIS病变与患者年龄较小、肿瘤分级高、肿瘤较大、粉刺样坏死和ER/PR阴性显著相关。此外，一项来自韩国的研究在接受BCS治疗后根据ER/PR状态进行RT联合内分泌治疗的单纯DCIS患者报告，HER2过表达与高级别、粉刺样坏死和ER/PR阴性免疫反应显著相关，但与局部复发无显著相关性。
HER2在DCIS中的过表达也被证明与侵袭性相关的分子标志物的表达相关，如Ki67指数。诺丁汉城市医院的一项大型研究就是一个例子。收集单纯DCIS患者接受BCS和辅助放疗或乳房切除术的数据。HER2高表达与肿瘤直径大、肿瘤分级高、粉刺样坏死、ER/PR阴性、Ki67高表达、p53高表达显著相关。此外，HER2过表达的患者更有可能接受乳房切除术。这与意大利米兰欧洲肿瘤研究所的一项研究一致，该研究报道近50%的HER2阳性DCIS患者为ER/PR阴性，近90%的患者Ki67指数>14%，60%为高级别病变。另一项来自意大利帕维亚大学的研究也得出了类似的结果。此研究纳入了接受BCS或乳房切除术、辅助放疗和内分泌治疗的DCIS患者，结果显示，HER2过表达与年轻、高级别、高Ki67表达和低ER/PR表达显著相关。然而，HER2表达与复发无显著相关性。HER2表达与肿瘤分级和Ki67指数的显著相关性也在一项来自英国曼彻斯特大学医院的单纯DCIS患者的研究中得到证实，这些患者被筛选或参加了5项DCIS临床试验。
DCIS中HER2与同侧乳腺癌复发的相关性
由于HER2在DCIS中的过表达被发现，其与较差预后相关的临床病理参数有关，因此一些研究检查了DCIS中的HER2表达与原位和/或浸润性同侧乳腺癌复发之间的关系。
目前有少数研究探讨了HER2与单纯BCS治疗(后续未放疗或内分泌治疗)DCIS患者复发的相关性。因此，这些研究探讨了HER2在DCIS中的生物学意义，且不受辅助治疗的影响。据荷兰报道，研究只接受过BCS治疗的DCIS患者，发现DCIS的HER2过表达与侵袭性复发相关。这与加拿大一项仅用BCS治疗的单纯DCIS患者的研究一致，该研究显示复发与HER2表达显著相关(任何复发p=0.014，侵袭性复发p=0.044)。具体而言，在45%的原位复发病例、42.9%的侵袭性复发病例和26.1%的未复发病例中，HER2过表达。此外，一项在纽约石溪大学医院的研究（接受BCS或乳房切除术的患者）获得了类似的结果，显示HER2在50%的复发病例和14%的非复发病例中过表达(p=0.03)。
几项研究检测了HER2表达与DCIS患者手术切除、辅助放疗和内分泌治疗后复发之间的关系。一项来自中国上海的研究，基于单纯DCIS患者接受BCS和全乳腺放疗的数据显示，HER2阳性DCIS患者的复发风险比HER2阴性患者高2.6倍(p=0.044)。韩国放射肿瘤学会最近发表的一篇论文基于KROG研究11-04和16-02(研究了放疗和瘤床补量在DCIS中的作用)参与者的数据，报告了DCIS在HER2阳性肿瘤中的复发率为13.6%，在HER2阴性肿瘤中的复发率为3.9%，这一差异具有统计学意义。此外，放疗显著降低了HER2阴性肿瘤的复发率(1.8% vs 10.3% p=0.009)，在HER2阳性肿瘤中放疗降低了复发率(10% vs 21.4%)，但无统计学意义(p=0.103)。KROG 11-04研究纳入的DCIS患者接受BCS和全乳照射，伴或不伴瘤床加量照射。HER2阳性患者同侧乳腺复发率(3.6%)高于HER2阴性患者(0.4%)。此外，HER2阳性也与侵袭性复发增加相关。一项来自意大利米兰欧洲肿瘤研究所的研究探讨了在接受BCS治疗的DCIS患者中加速部分乳腺照射的作用，也报道了HER2阳性肿瘤的复发率显著增加。诺丁汉城市医院的一项包括单纯DCIS患者接受BCS和RT或乳房切除术治疗的研究也报告了HER2阳性病例的局部复发率增加(p=0.003)，而HER2+/ Ki67-H的DCIS患者的侵袭性复发风险增加(p=0.004)。
DCIS中HER2过表达是否与所有复发、原位复发或侵袭性复发相关仍存在争议。Thorat等人纳入了UK/ANZ试验参与者部分数据的研究表明，HER2阳性患者的同侧复发风险是阴性的2倍，原位复发风险是阴性患者的3倍，而侵袭性复发率增加不显著。意大利米兰欧洲肿瘤研究所的一项大型研究在HER2阳性DCIS的原位复发率增加方面获得了类似结果。其报道原位复发率在HER2阳性患者中为11.8%，在HER2阴性患者中为8.8%，这一差异具有统计学意义(p=0.001)。然而，在这项研究中，HER2状态与所有复发和侵袭性复发无关。相反，在Borgquist等人的瑞典研究中,HER2阳性与较低的侵袭性复发率相关，尤其是在ER阴性的DCIS女性患者中(p=0.003)。
根据目前的NCCN DCIS患者指南，不建议进行HER2检测，因为HER2状态作为DCIS患者预后因素的证据尚不明确。据知，有研究表明DCIS的HER2状态与复发率无显著相关性。美国费城托马斯杰斐逊大学医院的一项研究纳入了接受BCS或乳房切除术(伴或不伴放疗)和基于患者特征的常规治疗的单纯DCIS患者，发现原发灶HER2状态与复发无显著相关性。此研究中，在已知HER2状态的复发患者中，HER2 3+为44.7%，HER2 2+为15%。这与一项研究一致，该研究纳入了在希腊雅典大都会医院接受BCS或乳房切除术(伴或不伴放疗)，以及根据患者特征和偏好接受内分泌治疗的DCIS患者。该研究报告了HER2状态与复发率无显著相关性。韩国仁济大学的一项研究纳入了接受BCS和RT或内分泌治疗的DCIS患者，并在特定病例中获得了类似的结果。该报道称复发与原发肿瘤的HER2表达无显著相关性。土耳其放射肿瘤学会乳腺研究组的一项多中心研究基于BCS辅助放疗治疗DCIS患者的数据，显示HER2状态倾向于与复发相关，但没有达到统计学显著性(p=0.068)。此外，在Di Cesare等人和Noh等人的研究中，DCIS中HER2过表达与复发风险无关，但与较差的临床病理参数显著相关。
HER2阳性/HR阴性亚型DCIS与同侧乳腺癌复发的相关性
由于Perou等人为乳腺癌的分子图谱提供了开创性见解，基于免疫组织化学标志物的浸润性乳腺癌分子分型得到了圣加仑国际乳腺癌共识会议的支持，用于患者的精准个体化治疗。根据ER、PR、HER2和Ki67免疫组化表达提出了乳腺癌的亚型:(1)Luminal A型 (ER+，PR≥20%，HER2−，Ki67 <20%)，(2)Luminal B型 (ER+，PR<20%和/或HER2+和/或Ki67≥20%)，(3)HER2过表达(ER−，PR−，HER2+)，和 (4)基底样型 (三阴性：ER−，PR−，HER2−)。这4种乳腺癌亚型在浸润性导管癌和DCIS中均有出现，但频率不同。Luminal A表型在浸润性导管癌中发生率较高，而HER2-enriched型和Luminal B表型在DCIS中发生率较高。ER阴性DCIS与更高的肿瘤分级和更差的临床特征相关。因此，HER2阳性/HR(激素受体)阴性DCIS分子亚型的预后作用尤其值得关注。
有文献研究基于ER、PR、HER2和Ki67的免疫组化表达，探讨了分子分型在DCIS患者预后中的作用。来自中国四川大学的一项大型研究纳入了来自SEER登记数据库的5000多例DCIS病例，结果显示4种DCIS分子亚型具有不同的预后。HER2阳性/HR阴性患者同侧乳腺癌复发率高于HER2阴性/ER阳性患者，差异具有统计学意义(p = 0.01)。具体而言，HER2-HR-、HER2+HR-、HER2+HR+和HER2-HR+患者的5年同侧乳腺癌复发率分别为1.9%、3.7%、2.3%和1.4%。这些结果与上海复旦大学的另一项研究一致，该研究纳入DCIS患者，根据患者的临床病理特征，接受了BCS术后放疗和内分泌治疗。Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性型乳腺癌的5年总复发率分别为2.18%、4.25%、15.15%和0%。HER2过表达亚型预测总体(p = 0.005)和原位(p = 0.004)复发具有统计学意义。另一项对来自英国曼彻斯特大学医院的单纯DCIS患者进行筛查或进入5项DCIS临床试验的研究也报告了5年复发率与分子亚型之间的显著相关性(p<0.001)。据报告Luminal A、Luminal B 、HER2-enriched和三阴性亚型的复发率分别为7.6%、23.2%、36.1%和15.8%。韩国的一项研究在单纯DCIS患者中评估了保留乳头的乳房切除术(即刻乳房重建，不进行术后放疗)后复发的预后因素，获得了相似的结果。该研究报道激素受体状态和HR-/HER2+亚型，而不是HER2过表达本身与局部区域复发显著相关。
值得注意的是，HER2-enriched型DCIS最近被报道具有独特的肿瘤免疫微环境，具有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。据其报道，与Luminal B/HER2阳性(23%)、三阴性(7%)和Luminal A型(3%)相比，TILs>50%的DCIS病例中，超过60%具有HER2过表达表型。众所周知，TILs在浸润性乳腺癌中具有预后作用。然而，其在DCIS中的作用以及TILs不同成分的确切意义尚不清楚。最近的证据表明，在DCIS中，较高水平的TILs B淋巴细胞与较低的无复发生存率相关。这与之前的一项研究一致，即DCIS周围存在密集的慢性炎症与Oncotype Dx DCIS评分高相关。
因此，越来越多的证据表明，HER2阳性/ HR阴性的DCIS患者预后更差，而HER2阴性/ HR阳性的DCIS患者预后最好。来自意大利的一项非随机前瞻性临床试验表明，在切缘清晰、年龄>40岁、无粉刺样坏死、肿瘤核分级低的HER2阴性/HR阳性DCIS患者中，单纯手术切除而不进行任何辅助治疗，与可接受的局部失败率相关。因此，DCIS中HER2过表达伴激素受体表达缺失可能是比单独HER2过表达更重要的预后因素。这一假设值得进一步研究，以确定分子分型在DCIS中的预后作用。
高危DCIS患者的HER2靶向治疗
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种靶向HER2的单克隆抗体，1998年被FDA批准用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者，2006年被批准用于HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗。由于既往研究表明，曲妥珠单抗可以穿过乳腺导管系统的基底膜，并在乳头抽吸液中达到治疗浓度，因此有理由假设曲妥珠单抗在DCIS患者中可能是有效的。此外，前期研究表明曲妥珠单抗可增强HER2阳性乳腺癌细胞对辐射的敏感性。因此，研究HER2靶向辅助治疗在高危HER2阳性DCIS患者中的作用意义深远。
NSABP B-43是第一个评估HER2靶向治疗在高危HER2过表达DCIS患者中作用的前瞻性、随机、多中心临床试验。本研究的目的是在接受BCS治疗的高危HER2阳性DCIS患者中，比较单纯全乳照射与全乳照射联合曲妥珠单抗治疗的效果。NSABP B-43试验纳入了2014例参与者，被随机分配接受RT或RT+曲妥珠单抗治疗，在随访＞5年后，作者报告了114例同侧乳腺癌复发，其中34例为侵袭性，76例为原位。术后放疗联合曲妥珠单抗没有显著降低同侧肿瘤复发风险(p=0.26)。然而，其确实使同侧乳腺癌复发率降低了19%，尽管这一降幅在统计学上并不显著。
从美国国家癌症数据库中检索1927例DCIS患者的资料，评价HER2靶向治疗在DCIS中的临床意义。在全部1927例参与者中，430例接受了HER2靶向治疗，1497例未接受。接受HER2靶向治疗的患者和未接受HER2靶向治疗的患者的5年总生存率分别为97.7%和95.8%。这种差异具有统计学意义(p=0.043)。然而，这项大型回顾性研究报告的生存获益并未在NSABP B-43试验中得到证实。
NSABP B-43试验和Lewis等人的回顾性研究均在随访约5年后报告了结果。非常期待曲妥珠单抗在高危HER2阳性DCIS患者中潜在临床获益的长期结果。
HER2状态评估
在解读多年来评估DCIS患者HER2状态临床意义的研究结果时需要谨慎。确定HER2阳性的集中病理学检测是任何研究HER2状态的临床病理相关性的优势之一。准确的HER2检测对于制定浸润性乳腺癌的治疗方案具有重要意义。在HER2表达和/或肿瘤内异质性的患者亚群中，确定HER2状态可能具有挑战性。此外，近年来关于HER2状态分类的指南也发生了变化。
美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学家学院(CAP)于2007年、2013年和2018年发布了乳腺癌HER2检测指南。在2013年指南中修订的2007 ASCO/CAP指南中，HER2免疫组化阳性(3+)的临界值为30%，建议将临界值定为10%，以便最大限度地识别可能从HER2靶向治疗中获益的患者。此外，2007年指南要求原位杂交(ISH) HER2/CEP17比值为2.2才能定义为HER2阳性，比值1.8-2.2被认为不确定性，而在2013年指南中，比值>2则被认为是HER2扩增阳性。在2018年ASCO/CAP指南中，HER2阳性的临界值仍为10%，但取消了不确定性类别，并提出了重新分类ISH不确定性病例的建议。NSABP B-43试验于2008年11月9日开始，研究了曲妥珠单抗联合术后放疗在高危HER2阳性DCIS患者中的应用，并根据2007 ASCO/CAP指南定义了参与者的HER2状态。Thorat等人基于UK/ANZ试验中一部分参与者的研究，根据2013年ASCO/CAP指南评估了其HER2状态。2013年和2018年ASCO/CAP指南对HER2阳性的定义阈值普遍较低，预计将导致更多DCIS患者被定义为HER2阳性。这些变化在HER2状态评估中的临床意义，其对HER2在DCIS中预后作用定义的影响，以及对HER2靶向治疗在高危DCIS患者中的潜在获益的影响仍不清楚。
最后，在HER2评估中有一个新术语值得一提，即“HER2-low乳腺癌”。在2018年ASCO/CAP指南中，HER2阳性和HER2阴性状态的定义分为两种。具有HER2阴性的肿瘤，HER2免疫组织化学评分为1+和 2+，ISH检测未见HER2扩增。然而，这些肿瘤中的癌细胞表达一定水平的HER2蛋白。抗体药物偶联物(ADC)已被开发出，其可靶向并传递肿瘤细胞内的化疗药物，同时使正常细胞对细胞毒性药物的暴露最小。具有HER2-low的肿瘤传统上被归类为Luminal B型或三阴性，可以从HER2-ADC治疗化合物中获益。这些定义乳腺癌HER2状态的不断发展的概念尚未在DCIS的背景下进行评估。
DCIS的其他生物标志物和突变谱及其与HER2的相关性
ER、PR和HER2是通过有效提供预后信息和预测对全身性治疗的反应来指导临床决策的三个生物标志物。由于筛查性乳房x线照相术的广泛应用和影像学方法的改进，早期乳腺癌诊断的趋势增加了对新的生物标志物和多种因素的需求，这些因素可以帮助预测因非侵袭性疾病就诊的患者未来患乳腺癌的风险，从而帮助制定其他治疗策略的临床决策。正如之前Lari和Kuerer、Gorringe和Fox以及Visser等人的文章所述，已经在DCIS患者中评估了几种蛋白质生物标志物。除了HER2，在几个候选蛋白中，可能在DCIS中具有临床意义的最重要的蛋白是Ki67、p16、COX-2和p53(表2)。此外，最近使用DNA和RNA测序以及基因组分析的研究揭示了与DCIS发病机制相关的突变，其中PIK3CA、p53和GATA3突变是报道最多的突变(表2)。
表2 DCIS的候选预后生物标志物和最常见的突变基因
肿瘤增殖指数Ki67在日常实践中被常规使用。HER2阳性的DCIS病变常与Ki67表达增加相关。HER2和Ki67联合表达在DCIS患者中的临床意义尚不明确。在加拿大多伦多大学的一项研究中，HER2/ Ki67阳性的DCIS患者保乳术后原位局部复发风险显著较高，且与分级和年龄无关。Davis等在DCIS患者中进行的研究也强调了HER2和Ki67的预后作用，该研究表明，与50%的复发病例相比，14%的非复发病例HER2过表达。Ki67低表达(0% ~ 10%)在非复发病例中为87%，而在复发病例中为50%。
肿瘤抑制蛋白p16通过作为调节细胞周期阻滞的细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂来调节细胞增殖。最近的一项荟萃分析表明，p16在DCIS中的高表达与随后的侵袭性复发相关。此外，炎性因子COX-2也被报道在DCIS中具有临床意义，如Lari和Kuerer的文章所综述的。有趣的是，三阳性的COX-2 (+) p16(+) Ki67(+) DCIS表型与随后的侵袭性复发显著相关。HER2与标志物p16和COX-2联合表达的意义目前尚不明确。
肿瘤抑制蛋白p53在抑制DNA损伤中起着关键作用，被认为是基因组的守护者。超过50%的泛实体瘤和大约20%的乳腺癌患者携带p53的功能缺失突变，在某些情况下，携带p53突变的肿瘤显示出化疗耐药机制。由于p53的半衰期短且存在的蛋白量少，因此通常无法通过免疫组织化学检测到，p53的过表达表明存在突变，从而导致p53非功能稳定形式。在浸润性和原位乳腺癌中，P53的过表达与局部复发显著相关。因此，对DCIS中HER2和p53联合表达的评估意义非凡。一项来自新加坡的研究检测了三阴性和HER2阳性的DCIS病例，结果显示HER2阳性的DCIS病变也显示细胞核p53免疫反应性显著增加。此外，当p53阳性时，年龄< 40岁的HER2 阳性DCIS患者预后更差。这与诺丁汉城市医院报道的DCIS患者HER2过表达与p53过表达显著相关的研究是一致的。最近的研究使用DNA和RNA测序和基因组分析表明，DCIS病变常携带p53突变，而且引人注目的是，大多数高级别DCIS病例显示p53通路失活。此外，基于DNA测序的证据表明，DCIS患者中p53突变与HER2过表达存在显著相关性。
最近一项来自斯坦福大学的研究，利用靶向测序来研究DCIS的突变谱，报道DCIS中最常见的突变基因是TP53(18.4%)和PIK3CA(34.4%)。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶催化亚基α (PIK3CA)突变在乳腺癌患者中频繁发生。PIK3CA突变与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路上调相关，导致AKT磷酸化增加，从而促进肿瘤细胞生长和生存。多项研究表明PIK3CA基因突变与DCIS发病机制有关。具体而言，PIK3CA突变与DCIS进展为侵袭性疾病呈负相关。然而，PIK3CA突变与HER2阳性浸润性乳腺癌治疗反应降低相关。PIK3抑制剂已被用于曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案。因此，DCIS中经常发生的HER2过表达和PIK3CA突变之间的关联可能具有临床意义，可以帮助识别哪些高危HER2阳性DCIS病变可能对曲妥珠单抗具有耐药性。
除了p53和PIK3CA突变外，GATA3突变也被报道在DCIS患者中频繁发生。GATA3是一种高度保守的转录因子，在乳腺管腔细胞的建立和维持中起着重要作用。GATA3与 ER-α表达呈正相关，与乳腺肿瘤EMT和转移呈负相关。GATA3突变在DCIS中的作用，以及其与HER2的关系仍知之甚少。GATA3突变常见于ER阳性DCIS患者病例，很少与p53突变共存。有趣的是，也有报道称，DCIS中的GATA3突变与孕激素表达缺失、进展为更具有侵袭性的表型以及高复发率相关。
HER2与表皮生长因子受体(EGFR，也被称为HER1)， HER3和HER4都是表皮生长因子受体(HER)家族的成员。HER2没有已知的直接配体，与其他配体结合的HER家族受体二聚化可导致其活化。EGFR与HER2的异二聚化导致更强的EGFR激活，从而诱导调节肿瘤相关功能(包括细胞增殖、生存和转移)的下游信号通路过度激活。毫无疑问，EGFR和HER2共扩增的乳腺癌伴远处转移和更差的临床预后相关。此外，HER2扩增被认为是抗EGFR治疗的耐药机制。EGFR与高级别DCIS显著相关。然而，其他研究者并未报道EGFR与DCIS复发以及DCIS中HER2与EGFR共表达之间的显著相关性。因此，HER2和EGFR的相关性在非浸润性乳腺癌中的临床意义仍然不明确。
结 论
DCIS是一种异质性疾病，一些低危患者在手术切除后不会进展为浸润性癌，而高危患者在手术切除后原位或侵袭性复发的风险增加。根据患者和肿瘤特征，放疗和内分泌治疗常规用于降低乳腺癌复发风险。由于乳腺x线筛查的广泛应用导致DCIS患病率的上升，寻找新的预后因素以识别高危DCIS患者意义重大。
HER2是浸润性乳腺癌公认的预后和预测因子。有证据表明，HER2在DCIS中的表达与较差的临床病理参数相关，包括高级别、粉刺样坏死、较大的肿瘤直径、较年轻的患者年龄、ER阴性和较高Ki67指数。此外，在HER2阳性DCIS患者中进行的研究报告，同侧乳腺癌的复发率较高，主要是原位复发，在一些研究中也有侵袭性复发。最近，在DCIS患者中，研究了将其分为Luminal A型、Luminal B型、HER2-enriched型和三阴性亚型的预后作用，结果表明具有HER2+/HR-免疫组化特征的HER2过表达亚型具有同侧乳腺癌复发率最高的特点。最后，一项前瞻性、随机、多机构临床试验研究了在高危HER2阳性DCIS患者中使用曲妥珠单抗联合术后放疗的临床意义，结果显示HER2靶向治疗(在随访>5年后)使同侧乳腺癌复发率降低了19%，尽管这在统计学上无显著意义。总之，HER2状态单独或联合其他生物标志物对DCIS患者可能具有临床意义(图1)。为了确定这种广泛应用于日常病理学实践的生物标志物可能的预后和预测作用，需要在DCIS患者中进行进一步的研究。
图1 DCIS中HER2过表达与不良临床病理参数相关。HER2阳性DCIS的肿瘤免疫微环境与肿瘤浸润性淋巴细胞水平升高相关。几项研究表明，DCIS的HER2阳性与同侧乳腺癌复发相关。
参考文献：Akrida I, Mulita F. The clinical significance of HER2 expression in DCIS. Med Oncol. 2022 Nov 9;40(1):16. doi: 10.1007/s12032-022-01876-9. PMID: 36352293.