空中雷鸣电闪，疾病缠身的贝多芬突然睁开眼，向空中伸出右拳，短短几秒他神情严肃、面带怒气。随后无力跌回，他没再说出一句话，心脏停止了搏动。
这是文学作品中，贝多芬离世时的场景。贝多芬死后，其写于1802年10月6日的《海利根施塔特遗书》才被揭开。里面道尽了贝多芬遭遇命运挫折与病痛折磨的心酸、苦泪、挣扎与难以磨灭的艺术热情。
遗书中他写道：“在我死后，倘若施密特医生仍然健在，以我的名义请求他记述我的病情，并将这份书面文件，附在他记录的病例之后，这样至少有可能，使世界在我死后与我冰释前嫌。”
搞清病情，被视为贝多芬留给后人的“嘱托”。近两百年来，各种有关贝多芬病情和死亡原因的研究迭出。
今年3月，知名国际刊物《细胞》子刊《当代生物学》中，来自剑桥大学、波恩大学等机构的研究者们发表了一篇论文：《路德维希·凡·贝多芬的头发的基因组分析》。研究指出，通过基因组分析未能发现贝多芬耳聋和胃肠病的原因，但是发现他有肝脏疾病的遗传风险。在死亡前几个月里，贝多芬至少感染了乙肝病毒。此外，研究团队通过对贝多芬父系的Y染色体测序分析发现，贝多芬父系中有人实际并不属于贝多芬家族。
这份严谨的学术论文瞬间“出圈”，引发了公众关注。时隔200余年，揭秘贝多芬死亡和家族秘史的是什么技术？除了能揭开名人的历史谜团，又有哪些现实功用？记者采访了医学遗传学和司法鉴定领域的专家。
贝多芬身后的秘密，何以被解开？
浙江大学遗传与再生生物学研究所所长、浙江省细胞与基因工程重点实验室主任严庆丰解释，贝多芬死因和家族秘事的意外发现，是通过基因测序完成的。“大家都知道一句话：有因必有果。每个人生下来时，就已经被‘编码’了，人的生理病理现象，本质上都是基因表达的结果；同时，基因表达又是可调控的。”
基因是人体的密码，但是密码的具体内容，以及起到的作用，都要通过基因测序破译。跨国跨学科的科学探索工程——人类基因组计划，就是来解决这个问题的。
“通俗地讲，基因编码蛋白质，而蛋白质是生命的执行者。通过测序解读，可以知道基因变异是否改变了蛋白质的氨基酸组成，以及对疾病发生的影响。”严庆丰表示，该研究的基因测序结果显示，贝多芬不携带与耳聋直接相关的基因变异。由此可以推断，他的聋不是先天性的，可能是疾病、感染、噪音等后天或环境等因素造成的。结合贝多芬的长期饮食习惯和肝病遗传风险，研究者们还借助基因测序推测，或许肝病就是致他死亡的因素。
“人的整个生命过程，会受到包括病毒感染等很多因素的影响。如果把时间轴再拉长一点，放大到整个人类的历史，从人的物种出现到现在，人类基因组上可以找到众多病毒片段的信息。这也是人类发展至今，与病毒抗争的记录。”严庆丰说。
另外，研究者们还发现贝多芬家族中存在婚外情。这是因为人类性别是由X、Y性染色体的不同组合决定的。其中男性的Y染色体只能遗传自父亲，如果兄弟成员都来自同一个生物学父亲，他们的Y染色体就应该相同。反之，兄弟之间的Y染色体不一样，那就说明他们不是来自同一个生物学父亲。
“相对于文献的记载、家谱等，基因信息更具有客观性和不可篡改性，把两者结合在一起，有助于还原历史真相，解释某些历史谜团。”严庆丰说。
同样关注到了论文的绍兴文理学院司法鉴定中心主任张巧英表示，这项研究并非严格的法医学断案，虽然其旨在揭示名人的死亡和家族谜团，却涉及了非常广泛的领域，具体核心技术包括了二代（基因）测序、古生物样本DNA（带有遗传讯息的DNA片段称为基因）提取及相关生物信息学分析。
张巧英表示，对于某种疾病而言，通常需要较为大量的样本以开展队列研究，这对发现疾病关联基因变异十分重要。“不过需要注意的是，论文中的相关推断并非死因的直接证据。在现代法医学上，对死因的判断是非常谨慎的，通常基于法医病理学、毒理学、微量痕迹物证等多方面的客观证据才能得出。但出于许多人对历史谜团的着迷，这样的探索确实是十分有趣的。”
头发很关键，提取的技术更关键
在严庆丰看来，这次关于贝多芬的研究，材料的真实性至关重要——要有完整且严谨的证据链确认头发确实是贝多芬的。
另外，基因测序对选用的头发也有要求。“头发是需要带有毛囊的，也就是保留有DNA遗传物质。如果是贝多芬自然脱落或剪下来的头发，是没有办法做基因测序研究的。这对材料的保存条件要求比较高，如果保存不好，DNA严重降解，就很难测序。”
在风靡全球的电影《侏罗纪世界》系列中，生物科研公司在进行恐龙化石挖掘中，偶然发现一颗存有蚊子的琥珀，从蚊子体内提取出稀有的恐龙血液，加上两栖动物的基因成功复活恐龙。
严庆丰用这个例子进一步解释，“如果是单纯的古生物的化石是没法做到的，而如果是在琥珀密封环境或冻土层中，DNA保存完整，提取过程中没有受到污染等因素影响，科幻电影中的情节从理论上讲是有可能的。”
值得注意的是，这篇论文有马克斯·普朗克研究所的鼎力相助。这个研究所在分离和分析古生物样本的DNA等方面蜚声国际，在已灭绝古人类基因组和人类进化的发现上做出突出贡献。斩获2022年诺贝尔生理学或医学奖的斯万特·帕博就来自这家研究所。
绍兴文理学院司法鉴定中心的法医物证、法医病理司法鉴定人范光耀表示，从数百年的生物样本提取到高质量的DNA，不仅是古生物学家，也是广大法医物证工作者面临的重大课题，而针对贝多芬家族的相关分析实际上是法医系谱学的研究范畴。“目前，国内法医所进行的父系鉴定（例如曾祖父、祖父与孙辈之间,同胞兄弟之间），通常使用的是Y-STR技术。因为只有男性有Y染色体。通过这一技术，只需要比对Y染色体上特定的基因信息即可，速度较快、成本较低。尽管如此，古代甚至远古毛发样本难于检测的主要原因是Y-STR基因扩增片段一般较长，容易降解，还受到各类污染影响。想要获取古生物样本的基因组上真实的序列信息，需要丰富的经验和严苛的实验条件。”
基因测序的“用武之地”不少
除了能够揭开历史名人的谜团，基因测序技术的不断迭代发展，已经广泛运用到医学、刑侦、寻亲等众多领域，未来的应用前景十分可观。
以医学领域为例，当下医学的主流是“循证医学”。“人得了感冒，不同的人吃的药是一样的，但何时能好存在个体差异，还有些人对特定的抗生素是过敏的。这种差异，本质上与个体的遗传背景有关。用药之前，通过基因测序，可以提前知道患者应避免使用哪些药物，或者肿瘤等治疗中是否已有特异靶向药。”严庆丰解释，充分了解患者的基因组信息，可以为患者量身定做治疗方案，这无疑促进了精准医学的发展。
2015年，美国时任总统奥巴马在白宫国情咨文演讲中就谈到过“精准医学计划”。此后，“精准医学”一夕之间火遍全球。中国同样在2015年准确抓到了精准医学的机遇，科技部和国家卫计委先后召开精准医学战略专家会议，拟在2030年前，在该领域投入600亿元，大力推进国内基因行业发展。
尽管基因密码在人一出生时就编好了，但严庆丰提醒，基因发挥的作用会受到后天多种因素的影响。“精准医学也不能简单地理解为基因检测，而是基于基因组等生物学信息以及临床症状和体征等，制定差异治疗的方法。但基因的表达是可调控的。即便是同样的基因，不同的生活环境、生活习惯等，也可能会影响基因的表达差异。我们既要强调基因的重要性，又不能把基因绝对化。”
“以前破案离不开福尔摩斯、狄仁杰这样的神探，基因测序等相关技术的发展，对于破解刑事案件等发挥了越来越重要的作用。”张巧英表示，除了精准医学的未来可期，基因测序相关技术的进步，也推动了司法鉴定的发展。
以绍兴文理学院司法鉴定中心法医物证团队为例，目前常规开展常染色体和性染色体上STR遗传标记检测，面向社会服务，解决了大量三联体（父母子女三方均参与的亲子鉴定）、二联体（父亲或者母亲的一方与子女的亲子鉴定）、同胞以及祖孙鉴定的实际案例。而根据项目类别不同，鉴定依据的试剂盒有所差异，费用在数千元左右。另外，团队还面向公检法机关提供鉴定服务。
张巧英表示，贝多芬的研究中所使用的最前沿的基因测序技术，相关设备的采购运营成本昂贵，各方面的要求都极高。目前，在司法鉴定领域实际的应用中，简便快捷、价格较低的Y-STR检测技术在今后很长一段时间内仍然具有相当的优势。“但这次有关贝多芬的研究，研究者们借助先进的研究方法，获取海量遗传变异信息的能力，确实让法医工作者羡慕不已，特别是能从存放数百年的毛发中获取遗传信息的能力，间接为法医物证学的进步提供了诸多宝贵经验，可能对未来法医学的发展产生重要影响。”