公元前71年，汉朝廷尉史王禁的夫人李氏在一天晚上梦到月亮从天上飞入怀中，随后便怀有身孕，十个月后生下一女取名为王政君。王禁嗜酒好色，不甘心从一而终，待李氏年长色衰时，又连续娶了好几个小老婆，继而生下四女八子。失宠的李氏对丈夫也心灰意冷，在生下王政君后就改嫁他人为妻。
王政君年满十六岁后，王禁就迫不及待的将她嫁了出去，但还未过门时，她的未婚丈夫却突然病死了。王禁此后又将她许配给东平王做妾，结果人尚未被送进王府，东平王却突然暴毙，婚事又不了了之。
她的父亲觉得十分奇怪，就找了一个算命大师给她算上一卦，大师看完面相后说：“你的女儿是尊贵之命，将来所嫁之人一定显贵无比。”王禁听后非常高兴，就开始教习王政君读数识字，琴棋书画。
公元前53年，皇太子刘奭的爱妃司马氏病死，刘奭十分悲伤，郁郁寡欢，不愿亲近其他嫔妃，汉宣帝怕皇室后继无人，就另选五名长相端庄的女子，供太子选妃。悲痛之中的刘奭为了应付父母的敦促，就随手挑选了相貌稍微出众的王政君。于是王政君夜里便被送去了东宫，此夜之后刘奭就在也没有临幸过她。
也只因这一夜宠幸，王政君便非常争气的怀上了龙子，第二年王政君生下一个男婴，汉宣帝亲自为他取名为刘骜。汉宣帝死后，太子刘奭即位，3岁的刘骜被立为太子，3天后，母以子贵，王政君直接平步青云，被册封为皇后。
公元前33年，汉元帝刘奭病死，太子刘骜继承大统。刘骜即位后沉溺于酒色，迷醉于赵飞燕姐妹的石榴裙下，每天醉生梦死，风流无度。王政君乘机操控了朝政，此后她重用外戚，任命长兄王凤为大司马大将军领尚书事，把兄弟五人同日封侯，其子弟辈都担任朝廷要职，王氏家族从此开始牢牢把控住汉朝的权柄，为以后王莽篡位提供了基础。
王氏子弟在位极人臣之后，不思勤政报国，而是互相攀比，大置宅院，纵情自乐，他们广占民田，盘剥百姓，贪污腐败，弄的民不聊生，天下起义声此起彼伏。王政君处于深宫中也睁一只眼闭一只眼，对外戚不加以抑制，对于汉成帝的荒淫无度，荒废国事，王昭君也视若无睹。
公元前7年，汉成帝刘骜暴死在宠妃赵合德的床上，汉哀帝刘欣继位。汉哀帝一生宠幸美男子董贤，死时没有留下后代，权力再次落入王政君手中。她大力提拔王氏外戚王莽，任命王莽为大司马，掌握军政大权。元始五年，王莽毒死逐渐长大的汉平帝，为了能够夺取汉朝江山，他怂恿欺骗王政君立年仅2岁的刘婴为帝。
在王莽的精心运作下，汉朝的大权已经被牢牢控制，王政君被架空。公元8年，王莽废黜刘婴，建国号为新，自立为帝，王政君此时方知王莽的野心，虽然她后悔不已，痛斥王莽忘恩负义，辜负皇恩，但已无济于事。公元13年，王政君带着无限的哀怨和对汉朝的愧疚离开了人世，终年84岁。正是因为她的裙带关系和对王氏外戚的袒护与纵容最终导致西汉王朝的覆灭，成为西汉灭亡不可推脱的罪人。