自2012年铁死亡（Ferroptosis）一词被提出以来，铁死亡引起了人们的广泛关注。这种独特的细胞死亡程序由依赖铁的磷脂过氧化驱动，并受多种细胞代谢途径（包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性、氨基酸、脂质和糖代谢）和各种与疾病相关的信号途径的调节。大多数器官损伤和退行性疾病都是由铁死亡引起的。耐药肿瘤细胞，特别是间充质状态的、易转移的肿瘤细胞，极易发生铁死亡。
2022年10月17日，复旦大学附属肿瘤医院杨帆博士与肖毅博士为论文第一/共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授与肖毅博士为论文共同通讯作者，在Cell Metabolism（IF= 31.373）上发表题为 “Ferroptosis Heterogeneity in Triple-Negative Breast Cancer Reveals an Innovative Immunotherapy Combination Strategy ”的研究，揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）的铁死亡异质性，明确了铁死亡敏感的TNBC分子亚型并就该亚型的治疗策略进行了探索。
TNBC是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，大约占全部乳腺癌的15%。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。与ER阳性或HER2阳性乳腺癌相比，TNBC的恶性程度较高、复发转移风险较大、对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，故有必要对其进行进一步精准分型施策。
2019年，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟教授团队开展系列研究，持续攻关，在国际上率先绘制出全球最大TNBC多组学图谱，并据此提出“TNBC复旦分型”，将TNBC进一步分为四大亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质样型（MES），并针对每个亚型鉴定了一些潜在的治疗靶点。随后，该研究团队开展FUTURE研究对前期研究结果进行验证，根据“复旦分型”对TNBC精准施策，突破了既往难治型TNBC患者无药可医的困境，将多线治疗失败的复发转移三阴性乳腺癌治疗有效率从10%提高到29%。
然而，“复旦分型”仍需完善。部分TNBC，如LAR亚型，对现有的精准治疗策略不太敏感，仍是TNBC中的一个治疗难题。为此，邵志敏/江一舟教授团队从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度不断深化“复旦分型”，探寻新的治疗靶点，以期突破部分TNBC亚型的治疗瓶颈。
铁死亡是一种非凋亡和铁依赖性细胞死亡形式，在代谢功能障碍下游过度脂质过氧化中达到顶峰。铁死亡引起的细胞死亡是通过磷脂过氧化（OxPE，氧化磷脂酰乙醇胺）来完成的，这一过程由脂氧合酶催化，依赖于金属铁、活性氧(ROS)和含有多不饱和脂肪酸链（PE-PUFAs）的磷脂。另一方面，细胞已经进化出至少三种对抗铁死亡的防御机制：谷胱甘肽（GSH）系统、辅酶Q10（CoQ10）系统和硫氧还蛋白（TXN）系统解毒脂质过氧化氢，抑制铁死亡。
诱导铁死亡是一种可探索的治疗策略，因为TNBC是一种富含铁和脂质的肿瘤。重要的是，在多种癌症中，脂质代谢或氧化还原平衡干预可诱导铁死亡。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。然而，最近在乳腺癌中铁死亡的研究主要集中在对调控铁死亡的新分子的探索和新型纳米颗粒的开发。考虑到铁死亡是一个逐步的过程，受多种代谢途径的调控，TNBC中铁死亡的清晰图谱仍未被揭示。
在本研究中，研究者利用一个大型TNBC队列的综合多组学数据来探索TNBC的铁死亡情况。四种TNBC亚型在转录组和代谢组水平上表现出异质性的铁死亡表型。与基因组改变的交叉参照进一步揭示了铁死亡的关键驱动因素。值得注意的是，研究人员提出并验证了一种针对LAR型TNBC的GSH过氧化物酶4（GPX4）抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合治疗策略。
文章模式图（图源自Cell Metabolism ）
Highlights
综合分析系统地论证了TNBC中的铁死亡异质性 TNBC的LAR亚型对铁死亡诱导剂，尤其是GPX4抑制剂高度敏感 AR在调节LAR亚型TNBC的细胞凋亡中起双重作用 GPX4抑制剂联合免疫治疗可成为LAR亚型TNBC的潜在治疗策略Summary
研究人员整合了该团队前期建立的大规模TNBC（n=465）队列中的多组学数据，以绘制铁死亡图谱。发现TNBC在铁死亡相关代谢产物和代谢途径中具有异质性表型。TNBC的LAR亚型以氧化磷脂酰乙醇胺和谷胱甘肽代谢（尤其是GPX4）上调为特征，可通过GPX4抑制剂诱导铁死亡。此外，该研究验证了GPX4抑制不仅能诱导肿瘤铁死亡，还能增强抗肿瘤免疫。GPX4抑制剂和抗PD1抗体联合治疗比单药治疗具有更优的疗效。临床上，在免疫治疗队列中，较高的GPX4表达与较低的细胞溶解评分和较差的预后相关。总的来说，这项研究较为清晰地绘制了TNBC的铁死亡图谱，并验证了难治性LAR亚型TNBC的创新免疫治疗组合策略。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）