复发是癌症治疗中的一个令人头疼的难题。在黑色素瘤治疗中，一项研究尝试在尼沃单抗中添加伊匹单抗，但是两者的联合并没有改善无复发生存率，反而显著增加了毒性：联合用药3-4级不良事件率高达43%，远高于单剂抗PD-1的23%，并导致约27%的患者延迟手术。
研究人员希望能探索新的联合方案，通过改善毒性特征来增强病理反应并降低复发风险。他们选择了两种免疫治疗药物：尼沃单抗+LAG-3抗体瑞拉利单抗。
LAG-3是一种免疫检查点分子，存在于T细胞和Treg细胞表面，具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能，也是T细胞耗竭的标志。已有报告显示LAG-3阳性与PD-1治疗效果差有关。LAG-3抗体瑞拉利单抗是一种人IgG4 LAG-3阻断单克隆抗体，可恢复耗尽T细胞的效应器功能。
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研究人员筛选了30名黑色素瘤患者进入试验，患者的中位年龄为60岁（35-79岁），63%的患者为男性。肿瘤分期上，60%是IIIB期、26%是IIIC期、7%是IIID期和7%是M1A期。33%的患者有新的临床III期或少转移IV期黑色素瘤，67%的患者曾接受过黑色素瘤手术。
所有患者都接受了2次尼沃单抗+瑞拉利单抗新辅助治疗，两次的间隔时间为4周，在第9周除了1名患者出现远处转移没有进行手术外，其余29名患者都接受了手术。术后17名患者达到了病理完全缓解，2名接近病理完全缓解，2名病理部分缓解，病理缓解率达到70%。在有病理反应的患者中，在基线时发现免疫细胞浸润增加，在新辅助治疗过程中发现M2巨噬细胞减少。
平均随访24.4个月后，数据统计显示，1年和2年无复发生存率分别为97%和82%。其中达到完全缓解患者的1年和2年无复发生存率分别为100%和91%，所有患者的1年和2年总生存率分别为93%和88%。
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安全性方面，在新辅助治疗的8周内，没有出现3-4级免疫相关不良事件。26%的患者在辅助治疗环境中（从第9周及以后）出现3-4级免疫相关不良事件。总体而言，33%的患者因毒性（最常见的是转氨酶）而选择停止辅助治疗。尽管有无症状的肌钙蛋白升高，但经心脏病学咨询评估，没有患者出现症状性肌钙蛋白升高、心肌炎或其它可归因于研究药物的心脏毒性。最常见的免疫相关不良事件是继发性肾上腺功能不全（23%），迄今为止没有一例患者出现肾上腺功能恢复。
研究人员观察到，治疗后肿瘤样本中记忆性CD4阳性细胞和效应性CD8阳性T细胞的频率增加，说明治疗反应良好。通过流式细胞术分析纵向外周血样本显示，有反应患者的治疗后样本中表达EOMES的CD8阳性T细胞的频率较高，表明这些T细胞可能有助于肿瘤消退。
在33%因毒性而停止治疗的患者中，随访中观察到他们均未出现复发事件。研究人员指出，这引发了新辅助治疗病理反应后是否需要在辅助环境中继续给药的问题，需要后续加以探讨。
虽然这项研究受到样本量小的限制，但是初步数据仍然令人鼓舞。研究表明，新佐剂瑞拉利单抗联合尼沃单抗是一种高活性方案，在高危、可切除的临床III期或少转移IV期黑色素瘤患者中，其病理应答率达到70%，安全性良好，进一步支持了这种新的联合免疫治疗方案在肿瘤治疗中的前景。
参考文献：
Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6.