编者按
以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T+A”）为代表的免疫联合疗法已成为国内外肝细胞癌（HCC）指南系统治疗的一线标准推荐方案，但预测当前免疫治疗疗效的生物学标志物仍然是未被满足的临床需求。有学者基于两项临床常用实验室指标，C反应蛋白（CRP）和甲胎蛋白（AFP），构建了CRAFITY评分模型[1]，该评分可快速、精准预测肝癌免疫治疗疗效，相关研究发表于
Journal of Hepatology
杂志（IF：25.083）。近日，中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授针对该评分在中国人群中的验证研究结果[2]发表于同刊。为此，《国际肝病》特邀赵宏教授详解CRAFITY评分在HCC免疫治疗中的预测价值。
DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.035
HCC免疫治疗疗效预测领域有潜力可挖
HCC系统治疗已正式进入以“T+A”为代表的免疫联合治疗时代，经IMbrave 150研究证实，近1/3接受“T+A”系统治疗的HCC患者可获得客观缓解。在免疫治疗的疗效预测中，PD-L1表达、Wnt/β-Catenin通路等相关的生物学标志物被不断提及，但尚无生物学指标能准确指导HCC系统免疫治疗的临床决策。CheckMate 040研究证实，炎症因子可能有助于筛选可从免疫治疗中获益的HCC患者人群。于近期提出的CRAFITY评分，可能弥补了当前HCC免疫治疗疗效预测的空白。
CRAFITY评分：CRP+AFP
CRAFITY评分基于炎症指标CRP和肿瘤学指标AFP构建，两项指标均为HCC实验室检查评估的常用指标。通过多因素分析，HCC在接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂免疫治疗前的基线AFP≥100 ng/mL [危险比（HR）1.7，
P
=0.007]和CRP≥1 mg/dL（HR 1.7，
P
=0.007）被确定为独立预后因素，并用于制定CRAFITY评分（详见表1）。
表1.CRAFITY评分
经回顾性训练队列（190例）和验证队列（120例）证实：①长期生存结果方面，CRAFITY评分0分HCC患者在接受免疫治疗后的中位总生存期（OS）最长，达27.6个月（95%CI：19.5~35.8），CRAFITY评分1分和2分患者的中位OS分别为11.3个月（95%CI：8.0~14.6）和6.4个月（95%CI：4.8-8.1；
P
<0.001），详见图1。
②免疫治疗反应方面，CRAFITY评分0分患者的放射学反应最佳，CRAFITY评分0分患者的完全反应、部分反应、病情稳定和病情进展分别为9%、20%、52%和20%；CRAFITY评分1分患者的完全反应、部分反应、病情稳定和病情进展分别为3%、25%、36%和36%；CRAFITY2分患者的完全反应、部分反应、病情稳定和病情进展分别为2%、15%、22%和61%（
P
=0.003）。在Child-Pugh A/B、PS评分0/≥1分、一线/后线治疗的亚组分析中，OS和放射学反应疗效结果均一致。
在接受索拉非尼治疗的验证队列中，CRAFITY评分与生存预后相关，但与放射学反应无关。
图1.CRAFITY评分分层后的OS结果（A：训练队列；B：验证队列）[1] （引自发表文章）
CRAFITY评分与免疫治疗疗效预测的潜在关联
在HCC的局部微环境中，炎症与多种致癌因素相关，包括促进癌细胞增殖、转移种植、血管生成以及抑制适应性免疫。CRP作为一类急性期蛋白，是癌症所致全身炎症的公认标志物，与厌食、体重减轻和疲乏等癌症相关临床表现密切相关。
近期研究证据表明CRP与肿瘤免疫抑制有关：CRP抑制黑色素瘤患者活化的CD4+和CD8+T细胞的增殖和效应功能，降低成熟树突状细胞上共刺激信号的表达，并抑制MART-1抗原特异性CD8+T细胞的扩增；在肺癌患者中，高CRP与PD-L1表达阳性相关。
AFP是HCC治疗中广泛使用的血清生物标志物，除促进肿瘤生长和抑制凋亡，AFP还可能与抗肿瘤免疫的阻碍作用相关，主要通过抑制T淋巴细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞活性和树突状细胞分化，并增加T抑制细胞的活性产生效应。最新证据表明，AFP与VEGF信号通路的上调相关。
以上结果表明，CRP和AFP通过调节肿瘤微环境直接或间接地影响肿瘤细胞，并促进可能阻碍免疫治疗效果的免疫抑制环境。
赵宏教授团队证实：CRAFITY评分同样适用于中国人群
DOI: 10.1016/j.jhep.2022.03.018
由中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授和河南省肿瘤医院周进学教授共同牵头的CRAFITY评分中国HCC人群预测效能验证研究结果证实，在仑伐替尼联合免疫治疗队列（108例）和仑伐替尼单药治疗队列（72例）中，由CRAFITY评分分层后的0分、1分和2分人群在OS疗效终点结果差异具有统计学意义（仑伐替尼联合治疗队列
P
=0.007，仑伐替尼单药治疗队列
P
=0.002），提示CRAFITY评分越低，患者接受系统治疗后的OS越长（详见图2）。较高的CRAFITY评分对较低的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）有一定提示意义。
图2.CRAFITY评分在仑伐替尼联合队列（A）和仑伐替尼单药队列（B）的中国人群OS验证结果[2] （引自发表文章）
免疫治疗的疗效预测当前尚有很多未知，无论是从临床病理角度，还是治疗方案的不良反应评估，均有值得探索之处。现在可预测HCC系统免疫治疗疗效研究的生物学标志物包括分子、基因组、转录和肠道微生物组等，但仍需进一步验证。肿瘤的PD-1和PD-L1表达、炎症生物标志物和基因（CD274、CD8A、LAG3和STAT1）构成的炎症基因标志物，可能与接受PD-1抑制剂治疗的HCC患者OS和肿瘤放射学反应相关。
国家癌症中心蔡建强、周爱萍、赵宏教授团队此前完成的研究证实，在接受PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗类似物治疗的HCC患者中，血清CD137浓度和基质M1巨噬细胞密度可有效预测ORR以及PFS[3]。未来，新型免疫血管分类将基于免疫和血管生成肿瘤微环境，为预测抗血管生成治疗、免疫治疗及其组合的治疗效果带来全新视角。
总 结
基于CRP和AFP检测的CRAFITY评分在临床实践中简单、易行，并对HCC患者免疫治疗的预测效能在国外及国内人群中均得到了验证。CRAFITY评分将有助于临床医生为患者进行免疫治疗疗效预测分层，并制定个体化治疗方案，从而提高HCC患者的长期生存。
参考文献：
1. Scheiner B , Pomej K , Kirstein M M , et al. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with immunotherapy – development and validation of the CRAFITY score[J]. 2022.
2. Yang Y, Ouyang J, Zhou Y, et al. The CRAFITY score: a promising prognostic predictor for patients with hepatocellular carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitor and immunotherapy combinations[J]. Journal of Hepatology, 2022.
3. Zhang W, Gong C, Peng X, et al. Serum concentration of CD137 and tumor infiltration by M1 macrophages predict the response to sintilimab plus bevacizumab biosimilar in advanced hepatocellular carcinoma patientsBiomarkers of immunotherapy in hepatocellular carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2022: OF1-OF10.
专家简介
赵宏教授
医学博士，主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任
中国医学科学院消化系统肿瘤药物基因编辑筛选与研发重点实验室主任
入选国家级百千万人才工程，国家有突出贡献中青年专家
中国医促会常务理事
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS） 顾问委员会委员
中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事
中国医促会消化系统肿瘤MDT分会副秘书长
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会主任委员
北京医学会外科分会青年委员会委员、秘书
Annals of Translational Medicine
副主编
Chinese Medical Journal
通讯编委
肝癌电子杂志编辑部主任
擅长原发性肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤以外科治疗为主的综合治疗和转化医学研究
发表SCI论文57篇（第一/通讯作者），包括
Nat Genet，Ann Surg，Nat Commun，Gastroenterology，Cancer Res
等，单篇最高SCI影响因子36.377，累计影响因子>350
获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖三等奖、中华医学科技奖三等奖
获教育部霍英东青年教师奖二等奖