一篇2020年由巴黎大学Mireille Laforge等研究者发现的研究发表于Nature Reviews Immunology(IF=108.56)，该篇述评在COVID-19危重患者中观察到：中性粒细胞与淋巴细胞高比值与活性氧(Reactive oxygen species，ROS)水平过高有关，活性氧促进了驱动病理宿主反应的生物事件级联反应。ROS会导致组织损伤、血栓形成和红细胞功能障碍，从而导致严重的COVID-19。他们认为弹性蛋白酶抑制剂（西维来司他钠）与抗氧化剂（如N -乙酰- l-半胱氨酸）联合使用对容易感染的患者可能有益。
COVID-19是由乙型冠状病毒SARS-CoV-2引起的，与其他冠状病毒感染相比，它有几个独特的特征。在易感染的个体(例如，老年人、肥胖者或糖尿病患者)中，该病毒有时会引发一系列急性生物级联事件，这些事件可能导致患者需要呼吸支持，严重者甚至发生死亡。尽管大多数重症监护的患者住院时间很短，但数量远比预期的要多，这给卫生系统带来了巨大压力。因此，我们需要深入了解影响疾病严重程度的关键因素，以降低住院率和死亡率。
在COVID-19危重患者中发现的中性粒细胞与淋巴细胞高比例可以预测住院死亡率。死亡患者的肺部解剖显示肺毛细血管中有中性粒细胞浸润，中性粒细胞外渗到肺泡间隙和中性粒细胞性粘膜炎。患者循环系统中的中性粒细胞细胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps，NETs）水平升高，说明中性粒细胞也已经被激活。氧化应激是氧化剂产生和抗氧化机制之间不平衡的结果，导致氧化损伤，包括脂质过氧化和DNA氧化。除了中性粒细胞的浸润和活性氧(ROS)的释放外，病毒感染还与抗氧化防御能力降低有关。接触促氧化剂通常会导致主氧化还原敏感转录因子NRF2的核易位，激活抗氧化防御。然而，呼吸道病毒感染会抑制NRF2介导的通路和NF-κB信号通路激活，而后者可在感染期间促进炎症和氧化损伤。此外，有证据表明，老年COVID-19患者肺部抗氧化酶超氧化物歧化酶3 (SOD3)表达下降与疾病严重程度之间存在联系。有趣的是，儿童的中性粒细胞反应性和粘附性较差，未改变氧化还原平衡，因此不太容易发展成严重的COVID-19。SARS-CoV-2感染中氧化应激状态引发的级联事件与宿主疾病的严重程度相关，需要进一步探索。
我们假设，特别是在易感的个体中，中性粒细胞产生过量的ROS，加剧宿主的免疫病理反应，导致更严重的疾病(图1)。ROS对肺细胞和红细胞功能的损害是大多数严重COVID-19患者缺氧呼吸衰竭的主要原因。因此，过量的ROS除了对肺泡上皮细胞和内皮细胞的损害作用外，还会影响红细胞膜和血红素基团的功能。
图1 | SARS-CoV-2感染可导致中性粒细胞诱导的ROS释放。
a|在健康的个体中，过量的活性氧(ROS)被抗氧化防御能力的增加所抵消。
b|在氧化还原平衡受损的受试者中，ROS的产生没有得到适当的控制，导致红细胞(RBC)膜过氧化，这反过来又使中性粒细胞活化持久。过度的氧化应激可能是COVID-19中出现的肺泡损伤、血栓形成和红细胞调节异常的原因。抗氧化剂和弹性蛋白酶抑制剂可能具有治疗潜力。
中性粒细胞通常在遇到危险信号时启动侵袭性反应，快速迁移到目标组织，释放NETs，并在氧化爆发中产生和释放ROS。人们一直认为中性粒细胞从血管腔向血管外组织的迁移是单向的，但最近的研究表明，中性粒细胞可以迁移回血液，这一过程被称为中性粒细胞反向跨内皮迁移(reverse transendothelial migration，rTEM)。rTEM中性粒细胞是相对刚性（rigid）的细胞，这种物理特性可能会延迟它们通过组织微血管的时间并延长与窦状窦的接触。它们可能被困在主要器官的微血管中，从而导致远处器官的损伤和多器官衰竭。通过产生过量的ROS，放松调控的中性粒细胞可以传播局部炎症反应，使其成为全身性反应，这就解释了为什么它们参与了动脉粥样硬化和血栓形成等全身过程。中性粒细胞的不适当激活也是COVID-19危重患者中观察到的弥漫性微血管血栓形成和毛细血管渗漏综合征的一个潜在解释。此外，过多的ROS产生可能影响各种循环细胞的膜脂质、整合素和细胞质蛋白。这些影响对红细胞尤其重要，可能会导致功能失调。首先，过量的ROS可引起红细胞膜内多不饱和脂肪酸的氧化，使膜脂质横向分布及在纳米水平上组织发生深远改变。这导致红细胞膜的生物物理和生物力学变化，影响氧气和二氧化碳的扩散以及在毛细血管中红细胞的变形能力，从而导致血栓形成。中性粒细胞在改变红细胞膜后的再激活进一步加剧了这种恶性循环。此外，ROS的修饰影响ATP和一氧化氮的释放，两者都是代谢的组织和呼吸道的表皮细胞之间充足的氧气运输和血管扩张所必需的。其次，ROS过量可能会破坏Fe2+/Fe3+的平衡，扰乱铁的稳态，因为铁必须保持在Fe2+状态才能与氧结合。血红蛋白中与Fe3+相关的超氧离子的质子化使铁处于较高的氧化状态，无法结合氧气，导致尽管氧气供应高，但氧气运输效率较低的现象出现。
总之，在COVID-19患者中存在氧化应激标志物(例如脂质过氧化、rTEM和中性粒细胞与淋巴细胞高比例)可能有助于在疾病过程中早期识别高危人群，并防止其突然恶化。这种方法也可能为新的治疗方法铺平道路。我们提出，弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他钠)与抗氧化剂如N -乙酰- l-半胱氨酸联合使用，可用于靶向严重COVID-19患者的rTEM中性粒细胞。