薛万彻出身将门，父亲是隋左御卫大将军薛世雄，隋末为涿郡(治蓟县，今北京城西南)太守。隋大业十三年(617年)，薛世雄在河间之战中败于窦建德率领的河北义军，惭恙发病，不久便去世了。薛万彻自与兄长薛万均随父亲客居幽州，兄弟二人都因武艺出众受到涿郡守将罗艺的赏识。后二人与罗艺一齐归附唐高祖李渊，授车骑将军，武安县公。
薛万彻在入朝后就到太子手下做事，李世民所拥有的实力雄厚的集团对太子构成了严重威胁。太子为保住地位想要反对李世民。世民先发制人杀死了太子。薛万彻带领2000精兵赶来攻打玄武门，但久攻不下又转攻秦王府。但李世民很快就控制了局面，薛万彻只能躲进深山。
李世民多次派人跟他说自己不会怪罪他，他才敢出来。后来他被任命为右领军将军。在世民登基两年后，他随军攻打了突厥。在士兵士气低下时，他安慰说：现在城中已经没有声音了，说明已经是败亡的时候了，这个时候千万不能放弃。最后因击败突厥有功，又被封为大都督。
在玄武门之变中，他带着太子府中所有的护卫拼死进攻玄武门，想保太子，见攻不下又转攻秦王府。直到亲眼见到太子的头颅，他知道已经回力无天，逃入了深山。李世民数次派人宽慰后，才出来向李世民谢罪。后来他又击败突厥，从征吐谷浑，大败薛延陀，进攻高句丽。在李治登基四年后，因谋反的败露而被斩杀。
李世民知道后一听是这事也是又好气又好笑，既贵为皇帝有要当姐夫，碍于身份不好与妹夫薛万彻直截了当地说，于是李世民是旁敲侧击，利用各种法子。先是各种暗示，接着观摩动物，后来皇帝在宫里摆下酒席，把所有的姐妹与驸马都请了来。事前他给其他各位做了交待，今儿个，你们要在席上敲打他。名将薛万彻对房事一无所知，李世民用了一法让他高兴的回去了。