2023 年 6 月 29 日，MERUS公司宣布FDA授予旗下的泽妥珠单抗（zenocutuzumab，MCLA-128）突破性疗法认定（BTD），用于既往接受过系统性治疗后进展或没有满意的替代治疗选择的晚期不可切除或转移性NRG1融合（NRG1+）胰腺癌患者。这项批准得到了正在进行的 1/2 期 eNRGy试验EAP的数据支持，该研究正在评估泽妥珠单抗单药疗法在NRG1+肿瘤中的安全性和抗肿瘤活性（eNRGy：NCT02912949，EAP：NCT04100694）。
▲FDA授予泽妥珠单抗治疗NRG1阳性胰腺癌突破性疗法认定
背 景
NRG1
NRG1基因编码的神经调节蛋白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因融合会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。据报道，NRG1融合在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为 0.5% 。
▲NRG1融合在不同肿瘤中的发生比例
泽妥珠单抗
泽妥珠单抗是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2结合的独特机制，有效阻断HER3与其配体NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，防止HER2/HER3异二聚化。这种双靶向机制增加了对肿瘤细胞的特异性，也可能增加对药物的摄取（因为HER3的表达水平低于其它HER家族成员）。
▲泽妥珠单抗的作用机制
2020 年 7 月，FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定。2021 年 1 月，FDA授予泽妥珠单抗NRG1融合实体瘤快速通道资格认定。此次突破性疗法认定是基于EAP（NCT04100694）和 1/2 期eNRGy试验（NCT02912949）的结果。
▲FDA授予泽妥珠单抗胰腺癌孤儿药认定
▲FDA授予泽妥珠单抗NRG1融合实体瘤快速通道认定
获批依据
研究设计
这项全球、开放标签、多中心、1/2 期试验招募了携带NRG1融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。入组患者应满足如下需求：患者必须年满 18 岁，之前接受过标准治疗或无法接受标准治疗，并且ECOG体能状态为 0 至 2 。患者每两周静脉注射 750 mg泽妥珠单抗，直至疾病进展。每 8 周进行一次肿瘤评估。随后患者进入长达 2 年的随访期。研究者评估的ORR是试验的主要终点，次要终点包括DOR、中心实验室审查的ORR、安全性、药代动力学和抗药抗体（ADA）。
▲研究设计
截至数据截止日期 2022 年 4 月 12 日，主要分析人群共有 83 名患者。27 名患者因随访时间不足 6 个月而被排除在外，1 名患者基线影像学检查发生在首次给药前 5 周以上。入组患者还具有以下特征：携带其它遗传驱动因素，如KRAS（n = 2）、之前接受过抗HER3抑制剂治疗（n = 3）、以及 ECOG 体力状态为 3（n = 1）。患者的中位年龄为 59 岁（范围为 22-84 岁），超过一半的患者为女性（59%）和白人（57%）。大多数患者患有转移性（99%）和可测量的（95%）病灶。原发肿瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC；57%）、胰腺导管腺癌（PDAC；23%）、乳腺癌（8%）、胆管癌（4%）、结直肠癌（4%）或其它（5%）。
▲基线特征
患者之前平均接受过 2 线治疗（范围，0-8），其中 11% 之前接受过阿法替尼 （Gilotrif）。截至数据截止时，24% 的患者仍在接受治疗。大多数停止治疗的人是因为疾病进展（73%）。患者接受泽妥珠单抗的中位时间为 6.3 个月（范围，1-21）。在所有患者 （n = 83）中，77% 的患者通过RNA测序检测到NRG1融合，22% 通过DNA测序检测，1% 通过nanostring技术检测确定。确定了 26 个不同的融合伴侣，其中最常见的是CD74（31%）、SLC3A2（16%）和ATP1B1（13%）。
▲基线特征
研究结果
根据研究者评估和RECIST v1.1标准，在中位随访 6.3 个月时，泽妥珠单抗的客观缓解率（ORR）为 34%（95% CI，24%-46%），PDAC患者的ORR为 42%（95% CI，20%-67%），NSCLC患者为 35%（95% CI，21%-50%）。在 79 名可评估的患者中，70% 的患者在治疗后肿瘤较基线缩小。
▲与基线期相比靶病灶最佳变化比例和ORR
既往接受过治疗的晚期NRG1阳性癌症患者（n = 79）中位至症状缓解时间（TTR）为 1.8 个月，中位缓解持续时间（DOR）为 9.1 个月（95% CI，7.4 - 未达到）。
▲至症状缓解缓解时间和治疗时间
▲缓解持续时间
安全性
所有接受 2 期推荐剂量跨适应证的泽妥珠单抗患者中（不仅仅是NRG1融合的患者），至少 92% 的患者出现一次任意级别AE，36% 出现 3 级或 4 级毒性，3% 为 5 级。61% 的患者观察到所有级别的治疗相关AE（TRAE），其中 5% 经历过 3 级或 4 级TRAE，0.5% 经历过 5 级 TRAE。泽妥珠单抗最常见的所有级别TRAE是腹泻（21%）、乏力/疲劳（12%）、输注相关反应（15%）和恶心（10%）。不到 1% 的患者因AE停止治疗。
▲安全性数据
Merus总裁兼首席医学官Bill Lundberg博士在一份新闻稿中表示：“我们相信泽妥珠单抗在NRG1阳性癌症中的临床数据和突破性治疗认定，会为我们提供与FDA进一步合作的机会，以加快对潜在生物制剂许可申请提交的审查。”Merus计划在即将召开的医学会议上介绍泽妥珠单抗治疗NRG1阳性肿瘤的最新临床进展。
参考文献：
[1]FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Zenocutuzumab for NRG1+ Pancreatic Cancer.https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer
[2]Zenocutuzumab (Zeno) granted breakthrough therapy designation by the US Food & Drug Administration for the treatment of NRG1+ pancreatic cancer. News release. Merus NV. June 29, 2023. Accessed June 30, 2023. https://ir.merus.nl/news-releases/news-release-details/zenocutuzumab-zeno-granted-breakthrough-therapy-designation-us
[3]Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):105. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.105